4 lutego 2016 w ramach Pierwszych Śląskich Dniach Medycyny Integracyjnej odbyła się konferencja naukowo-szkoleniowa zorganizowana przez Polskie Towarzystwo Hipertermii Onkologicznej pt. „Standardy Terapeutyczne Hipertermii w Onkologii”. W sympozjum uczestniczyli lekarze z Polski i Niemiec, którzy poruszali zagadnienia związane z hipertermią oraz jej zastosowaniem w leczeniu integracyjnym, tj. w połączeniu tej metody z radio- i chemioterapią.
Konferencje rozpoczął prezes Polskiego Towarzystwa Hipertermii Onkologicznej (PTHO) dr hab. n. med. Bogdan Michalski, który na wstępie powitał zgromadzonych uczestników. Podkreślił on, iż pomimo istnienia kilku ośrodków państwowych jak i prywatnych zajmujących się hipertermią w Polsce, metoda ta nie jest tak rozpowszechniona jak ma to miejsce w Niemczech, czy też w innych krajach europejskich i USA.
Prezes PTHO zwrócił uwagę na niesatysfakcjonyjące wyniki leczenia pacjentów z chorobą nowotworową. Obok leczenia chirurgicznego, chemioterapii oraz radioterapii, których jak zauważył nie wolno stosować przewlekle, wskazał na hipertermie jako element wsparcia podstawowego leczenia onkologicznego.
Po słowie wstępu wygłoszonego przez dr. hab. n. med. Bogdana Michalskiego, głos zabrał dr med. Janus Vorreiter, który wygłosił wykład na temat „Podstaw Hipertermii”. Dr Vorreiter to lekarz praktykujący w Niemczech, gdzie zajmuje się m.in. integracyjnym leczeniem nowotworów.
Już na wstępie Dr Vorreiter zaznaczył, że pomimo skuteczności różnych metod leczenia nowotworów, w większości opierają się one na wysokiej toksyczności, która ma na celu maksymalne zniszczenie komórek nowotworowych. Wskazał on na hipertermie jako metodę nie posiadającą zasadniczo skutków ubocznych. Jak podkreślił, hipertermia jest zarazem metodą komplementarną dla klasycznych metod leczenia nowotworów.
Dr JanusVorreiter rozpoczął swój wykład od przytoczenia słów Hipokratesa, który już w 4 wieku p.n.e. wskazywał na skuteczność gorączki w leczeniu: „Quae medicamenta non sanant ferrum sanat, quae ferrum non sanat ignis sanat, quae vero ignis non sanat insanabilis reputare oportet” co w wolnym tłumaczeniu oznacza „czego leki nie wyleczą, wyleczy skalpel, czego skalpel nie wyleczy, wyleczy ogień (gorączka), czego gorączka nie wyleczy, tego praktycznie nie da się wyleczyć”.
Kontynuując perspektywę historyczną, dr Vorreiter przywołał Williama Bradleya Coleya – amerykańskiego chirurga uznawanego za pioniera immunologii onkologicznej, który ponad sto lat temu stosował terapię opartą na wstrzyknięciu osobie chorej na nowotwór bakterii powodujących u pacjenta gorączkę. W 1990 roku pierwszy raz stwierdzono, iż podwyższenie temperatury u pacjenta korzystnie wpływa na skuteczność radioterapii, a pod koniec XX wieku powstały pierwsze organizacje podejmujące temat hipertermii.
Następnie dr Vorreiter przeszedł do omówienia roli hipertermii oraz jej działania w onkologii. Przedstawił on dane wskazujące na zwiększenie skuteczności działania radio- i chemioterapii przy zastosowaniu hipertermii jako leczenia uzupełniającego, jak również na działanie hamujące rozrost komórek nowotworowych przy zastosowaniu jej jako metody indywidualnej.
W połączeniu z chemioterapią, hipertermia zwiększa wchłanianie cytostatyków przez komórki nowotworowe. Działanie hipertermii odnosi najskuteczniejsze działanie w obszarze dobrze unaczynionych i wysoko zaopatrzonych w tlen tkanek. Hipertermia zwiększą wewnątrzkomórkowy rozkład cytostatyków, jak i wewnątrzkomórkowy metabolizm.
Zastosowanie hipertermii w połączeniu z chemioterapią wpływa na tempo spadku aktywności komórek nowotworowych – połączenie tych metod sprawia, że spadek aktywności odbywa się szybciej niż w przypadku zastosowania wyłącznie chemioterapii.
Następnie dr Vorreiter przeszedł do omówienia działania hipertermii w połączeniu z radioterapią. Hipertermia działa głównie w środowisku hipoksycznym, w przeciwieństwie do radioterapii wykazującej największą efektywność w środowisku bogatym w tlen. Ponadto, hipertermia najlepiej działa w środowisku kwaśnym, a radioterapia w środowisku zasadowym. Różnice te powodują, że połączenie tych dwóch metod ma charakter synergiczny - metody te uzupełniają się wzajemnie. Co więcej, hipertermia działa jako radiouczulacz. Poprzez zwiększenie cytostatycznego efektu terapii, tj. denaturacji DNA oraz interferencji z komórkowym systemem naprawy DNA, hipertermia może zwiększyć działanie radioterapii niemal pięciokrotnie.
Następnie omówione zostały dwa rodzaje hipertermii – aktywna (poprzez wywołanie gorączki u pacjenta) oraz pasywna (poprzez zastosowanie aparatury zewnętrznej w celu podniesienia temperatury całego organizmu, lub jego poszczególnych części). W przypadku hipertermii aktywnej, kwestią problematyczną bywa temperatura u pacjenta, która kontrolowana jest za pomocą leków. W przypadku hipertermii pasywnej, temperatura podnoszona jest poprzez np. zastosowanie fal elektromagnetycznych, ultradźwięków lub podczerwieni.
Podczas swojej prezentacji Dr Vorreiter rozwinął również zagadnienie wpływu hipertermii na układ immunologiczny, wykazując, że podniesienie temperatury ciała powoduje m.in. stymulacje immunokompetentnych komórek tj. limfocyty T, komórki NK (ang. Natural Killer) oraz komórki dendrytyczne, jak również transformuje limfocyty T z nieaktywnych w aktywne. Ponadto, hipertermia zmaga wędrówkę komórek efektorowych limfocytów T do tkanek nowotworowych. Poprzez poddanie komórek CD8 limfocytów T umiarkowanej hipertermii dochodzi do znaczącego podniesienia produkcji interferonu gamma, a w konsekwencji do zniszczenia komórek nowotworowych. Podniesienie temperatury zwiększa działanie CD8 limfocytów T, co może wydłużyć czas życia pacjenta.
Drugim prelegentem sympozjum był dr Alexander von Ardenne z instytutu badawczego w Dreźnie, który zaprezentował swój wykład pt. „Technique and some indication of Whole-Body Hyperthermia” – techniki i wskazania do hipertermii całego ciała.
Na wstępie podkreślił, że mówiąc o hipertermii należy rozróżnić hipertermię endogenną (polegająca na samoistnej gorączce, wywołaną substancjami pirogennymi) oraz egzogenną (wywołaną czynnikami zewnętrznymi, np. poprzez działanie źródłem ciepła jak promieniowanie podczerwone, pole elekromagnetyczne czy też ogrzewanie krwi pozaustrojowe). Hipertermię całego ciała możemy podzielić na łagodną, oraz umiarkowaną i ekstremalną, które mają swoje zastosowanie w onkologii.
Dr von Ardenne przedstawił skrótowo rozwój technik hipertermii egzogennej w XX wieku – zaczynając od lat 30-tych w Stanach Zjednoczonych, gdzie efekt hipertermii uzyskiwany był za pomocą komory z wykorzystaniem gorącej pary. W latach 60-tych w Dreźnie oraz w latach 80-tych w Rosji, aby uzyskać efekt hipertermii wykorzystywano gorące kąpiele, jednak jak podkreślił, metoda ta nie jest aktualnie uznawana za właściwą. W latach 80-tych do zabiegów hipertermii zaczęto wykorzystywać podczerwień w paśmie C, tak aby podnieść temperaturę ciała u pacjenta do 41.8 stopnia Celsjusza, a w latach 90-tych opracowano urządzenie do hipertermii wykorzystujące podczerwień w paśmie A.
Następnie dr von Ardenne zaprezentował szereg badań ukazujących skuteczność hipertermii w ujęciu onkologicznym z wykorzystaniem podczerwieni połączonej z filtracją wodną oraz omówił konstrukcje promiennika podczerwieni z filtrem wodnym. Przywołał również opracowanie z 2004 roku z „Journal of Investigative Dermatology”, wskazujące na to, iż celem działania hipertermii podczerwienią A są mitochondria, oraz badania rosyjskiego profesora Karu, który wykazał znaczny wzrost poziomu ATP pod wpływem hipertermii podczerwienią A.
W dalszej części swojej prezentacji, niemiecki naukowiec przedstawił efekty hipertermii umiarkowanej – wzrost ukrwienia w organach i tkankach, ich dotlenienie, przyspieszenie eliminacji produktów metabolizmu, jak również przyspieszenie całego metabolizmu, stymulację systemu hormonalnego i immunologicznego, poprawę stanu pacjentów z zapaleniami chronicznymi, zmniejszenie napięcia mięśniowego oraz zwiększenie przewodności układu nerwowego. Dr von Ardenne przedstawił również badania wskazujące na obniżenie odczuwanego bólu przez pacjentów poprzez zastosowanie hipertermii, nie tylko w przypadku leczenia onkologicznego, ale także m.in. bólów chronicznych, fibromialgii, zapalenia stawów oraz sklerodermii.
Dr Alexander von Ardenne przedstawił i omówił szereg badań związanych bezpośrednio z badaniem wpływu hipertermii na leczenie onkologiczne. Badania kliniczne I i II fazy z 2008 r., skupione na zastosowaniu hipertermii całego ciała przy leczeniu guzów odpornych na leczenie oraz nowotworów przerzutowych - m.in. trzustki, piersi, odbytu, płuc wykazało poziom reakcji na leczenie na poziomie 43% (odpowiedź częściowa oraz całkowita), ze szczególną efektywnością w przypadku nowotworów trzustki i nowotworów neuroendokrynnych. Podczas badań każdy z pacjentów poddany został hipertermii do temperatury 40 stopni Celsjusza przez siedem sesji, z których każda trwała maksymalnie do 6 godzin. Co ciekawe u wszystkich pacjentów zaobserwowano efekt paliatywny, tj. poprawę jakości życia, obniżenie zmęczenia czy też wzrost apetytu a zarazem niewielką ilość skutków ubocznych - głównie lekkie oparzenia II stopnia (zaobserwowana tylko u 3% pacjentów), a w nielicznych przypadkach nudności oraz anemię.
Dr von Ardenne przywołał również badanie nt. odpowiedzi immunologicznej w warunkach podwyższonej temperatury. Badanie profesor Multhoff z 2009 roku skupione na obserwacji białek szoku cieplnego wskazało, że w warunkach podwyższonej temperatury białko Hsp70 pojawia się na błonie zewnętrznej komórek rakowych, nie pojawiając się jednocześnie na komórkach zdrowych. Co więcej, im większy guz, tym więcej zaobserwowano białek Hsp70 w ujęciu ilościowym. Podobna korelacja występowała pomiędzy Hsp70 a przerzutami. W przypadku przerzutów zaobserwowano większą ilość wspomnianego białka. Jak wyjaśnił dr von Ardenne, białko Hsp70 to stymulator dla komórek NK, które mają destrukcyjny wpływ na komórki nowotworowe.
W innym badaniu, holenderscy naukowcy zaobserwowali wędrówkę komórek odpornościowych, używając do tego mikroskopu o wysokiej rozdzielczości. Udokumentowali oni na fotografiach mikroskopowych proces, w którym limfocyt T atakuje napotkanego intruza (komórkę rakową). Migracja limfocytów T, a konkretniej tempo ich przemieszczania osiągało najwyższą wartość w zakresie gorączkowym. W następnych latach ta sama grupa badaczy skupiła się w swoich badaniach na wpływie tlenu na rozwój nowotworów. Jedną z ich istotnych obserwacji była zwiększona tendencja do progresji nowotworu (przerzutów) w przypadku guzów hipoksycznych (niedotlenionych). Podobne wnioski, wskazujące na zwiększoną tendencje do przerzutów w przypadku niektórych niedotlenionych tkanek nowotworowych (zwłaszcza guzów piersi) wykazały inne badania.
Dr von Ardenne zaprezentował również badania nad efektem niedotlenienia guzów, które wskazywało, iż niski poziom tlenu w przypadku raka trzustki czyni komórki rakowe bardziej agresywnymi, skłaniając je do migracji, nawet do odległych organów. Doprowadziło to badaczy do wniosku, iż niska zawartość tlenu, prowadzi do wysokiej skłonność do przerzutów. Ponadto, warunki hipoksji czynią guza bardziej odpornym na działanie gemcytabiny stosowanej w chemioterapii. Zaobserwowano, że komórki rakowe w warunkach hipoksji przeistaczają się ze stacjonarnych w migrujące, wędrujące po organizmie. Stwierdzono, że za przerzuty w tych warunkach odpowiada praktycznie tylko około 1% rakowych komórek macierzystych – to właśnie one w warunkach hipoksji odpowiadają za przerzuty. Można więc założyć, iż przy podtrzymaniu niedotlenienia, tendencja do migracji komórek rakowych będzie się utrzymywać, natomiast odwrócenie tej relacji, czyli dotlenienie tkanki nowotworowej może zatrzymać proces przerzutowy.
Na koniec swojej prezentacji, dr von Ardenne podzielił się wnioskami na temat przeciwskazań do hipertermii umiarkowanej, takich jak; niekontrolowana nadczynność tarczycy, arterioskleroza, zaburzenia świadomości, gruźlica, żółtaczka, marskość wątroby, zaawansowane zapalenie nerek, zapalenia ostre, czy też ciąża (w przypadku hipertermii całego ciała). Jak zauważył, niewydolność sercowa czy też zaburzenia rytmu serca nie stanowią bezwzględnego przeciwskazania dla hipertermii, jednak wymagają kontroli np. za pomocą EKG.
Po prezentacji dr von Ardenna, głos zabrał ekspert w dziedzinie hipertermii Dariusz Droś. W pierwszej części swojego wystąpienia podjął on temat ‘Technologii gorączki”. Rozpoczął on od skrótowego przedstawienia zmiany poglądów na gorączkę poczynając od papirusów Smitha i Ebersa (około 1600 lat p.n.e.), które przetłumaczone zostały w 1937 roku. Zawierały one opisy leczenia guzów i narośli, poprzez wywołanie ostrej infekcji tkanki guza a zarazem gorączki u chorego. Jednak dopiero w XIX wieku, narodziny mikrobiologii dały podstawy do naukowego zrozumienia mechanizmów zakażenia i gorączki.
Następnie przywołana została kontrowersyjną postać – Juliusa Wagnera-Jauregga, który poddawał chorych terapii gorączkowej, m.in. poprzez podawanie pałeczek gruźlicy oraz stosowanie tzw. malarioterapii – przez iniekcje krwi pobranej od chorego na malarie. Jak zauważył, pomimo wielu przypadków wyleczeń (idących w tysiące) jego metody uznano za zbyt kontrowersyjne i ryzykowne. Inną postacią, która wpłynęła na rozwój immunologii w XX wieku był przywołany wcześniej przez dr Vorreitera - William Coley. Stosował on pewnego rodzaju toksyny wywołujące gorączkę, której efektem był wzrost 5-letniego przeżycia na poziomie ok. 45%. Już po śmierci Coleya, w 1975 roku metoda ta uzyskała status udokumentowanej metody leczniczej przez American Cancer Society.
Kolejnym elementem prezentacji było omówienie podziału technik hipertermii ze względu na:
1) zakres temperatury (hipertermia łagodna – poniżej 38,5 stopni Celsjusza; hipertermia umiarkowana – od 38,5 do 40,5 stopni Celsjusza; hipertermia ekstremalna – od 40,5 do 43 stopni Celsjusza; ablacja termiczna – do 70 stopni Celsjusza).
2) obszar nagrzewany (całe ciało – tzw. Whole-Body Hyperthermia; Hipertermia miejscowa – którą podzielić można dodatkowo na powierzchniową, głęboką oraz perfuzyjną)
3) metodę ogrzewania (kąpiele termalne; podczerwień; fale radiowe; pole elektromagnetyczne; nano-cząsteczki; cytostatyk ogrzewany pozaustrojowo)
Inny możliwy podział hipertermii to podział ze względu na inwazyjność zabiegu. Metody nieinwazyjne to fale radiowe, pole magnetyczne czy też hipertermia całego ciała. Na drugim biegunie znajduję się hipertermia dojamowa, śródtkankowa oraz hipertermia perfuzyjna - wszystkie te metody klasyfikujemy jako metody inwazyjne.
Po omówieniu podziału technik hipertermii, przedstawione zostały aparatury wykorzystujące podczerwień dla hipertermii całego ciała – Von Ardenne IRATHERM 1000 oraz HECKEL HT 3000. Podkreślone zostało, żę obie aparatury posiadają swoje wady i zalety, jednak stanowią one na dzień dzisiejszy najbardziej zaawansowane systemy w Europie. Przedstawione zostały też inne systemy – zarówno do hipertermii nieinwazyjnej m.in. za pomocą fal radiowych (bardzo wysoki koszt aparatury oraz jej serwisu) jak i inwazyjnej - metody jak ogrzewanie poza ustrojowe HIPEC (procedura kosztowna i możliwa tylko w dużych specjalistycznych ośrodkach szpitalnych, ponadto wymagająca hospitalizacji), czy też hipertermia śródtkankowa (pomimo dokładności w pomiarze temperatury, również wymaga hospitalizacji).
Rozwój metod i aparatur do hipertermii wyszedł naprzeciw obawom o ryzyka związane z celowo wywoływaną gorączką endogenną. W hipertermii całego ciała najoptymalniejszą procedurą jest metoda z zastosowaniem podczerwieni A. Metody inwazyjne ustępują metodom nieinwazyjnym – zarówno pod względem kosztu zabiegu, jak również łatwości i komfortu stosowania (dla pacjenta oraz personelu medycznego).
W drugiej części prezentacji prelegent przedstawił bardziej szczegółowo zagadnienia hipertermii w onkologii. Nawiązał do mechanizmu białek szoku cieplnego, o którym mówił już wcześniej dr Alexander von Ardenne. W organizmie pod wpływem gorączki uaktywnia się białko Hsp70, powodując jego ekspresje na błonie komórkowej nowotworu. Białko Hsp70 stanowi specyficzną strukturę docelowego ataku dla cytolitycznie oddziałujących komórek NK, które z kolei działają destrukcyjnie na komórki nowotworowe.
Nawiązując do połączenia hipertermii z chemioterapią, podsumowane zostały wcześniejsze fragmenty prezentacji dr von Ardenna oraz dr Vorreitera w tym zakresie. Głównym mechanizmem interakcji jest zwiększenie stężenia cytostatyku w guzie – zwiększonej perfuzji w obszarze guza, zwiększenie przepuszczalności błony komórkowej, pobudzenia metabolizmu wewnątrzkomórkowego oraz skrócenie czasu reakcji w warunkach podniesionej temperatury. Efekt synergii tych dwóch metod wynika z faktu, iż większość cytostatyków działa lepiej w dobrze ukrwionych tkankach.
Hipertermia w połączeniu z radioterapią ma z kolei charakter radio-uwrażliwiający. W warunkach hipoksji z niskim PH i utrudnionym metabolizmem, komórki litych guzów stają się jeszcze wrażliwsze pod wpływem podwyższonej temperatury. Wysoka temperatura utrudnia także naprawę DNA komórek napromieniowanych w radioterapii. Ponadto, niektóre nowotwory, jak mięsaki czy też czerniaki, posiadają wrodzoną wrażliwość na hipertermię.
Ostatnim elementem prezentacji była metaanaliza różnych badań klinicznych. Pierwsza z nich to skompilowany wynik 23 badań wykonanych na ponad 1800 pacjentach. Analiza ta dokonana przez Horsmana i Overgaarda wskazuję, że zastosowanie samej radioterapii daję 38% przeżywalności, a połączenie radioterapii z hipertermią podnosi wspomniany współczynnik do 54%. Inna metaanaliza (38 badań skumulowanych) z 2015 roku dokonana na grupie ponad 1700 pacjentów wskazuję, że połączenie radioterapii z hipertermią podwyższa wskaźnik przeżywalności o 15%, w porównaniu do zastosowania wyłącznie radioterapii (z 39,8% do 54,9%).
Pod koniec prezentacji podkreślono, że skuteczność hipertermii została potwierdzona nie tylko w publikacjach związanych bezpośrednio ze środowiskami zajmującymi się hipertermią, ale także w publikacjach jak Lancet, który jest jednym z najstarszych i najbardziej prestiżowych czasopism medycznych.
Ostatnim punktem konferencji była dyskusja, podczas której przybyli goście zadawali pytania specjalistom z czego wywiązała się bardzo interesująca polemika. Poruszony został w niej problem relatywnie niewielkiej ilości badań dotyczących hipertermii w leczeniu onkologicznym w porównaniu do klasycznych metod leczenia jak chemio- i radioterapia. Jak wyjaśniali prelegenci, powodów takiego stanu rzeczy jest kilka. Hipertermia jest w porównaniu do klasycznego podejścia do leczenia onkologicznego metodą młodą. Ponadto, badania wiążą się z ogromnymi nakładami finansowymi potrzebnymi do przeprowadzenia takich eksploracji. Hipertermia w głównej mierze rozwijana jest przez ośrodki prywatne, które nie dysponują tak dużymi środkami kapitałowymi. Jak zauważono jednak, dostępne badania prezentują niezwykle obiecujące wyniki, które zachęcają coraz szerszą grupę badaczy do eksploracji tematu. Innym poruszonym zagadnieniem podczas dyskusji, była kwestia refundacji hipertermii w krajach Europy Zachodniej, jak Niemcy. Dr Vorreiter praktykujący w Niemczech wskazał na wysoką autonomie kas chorych w różnych landach w Niemczech. W wielu z nich hipertermia jest metodą refundowaną m.in. w przypadku leczenia onkologicznego.
Pierwsze Śląskie Dni Medycyny Integracyjnej można uznać za niezwykle udane. Jak zauważył prezes Polskiego Towarzystwa Hipertermii Onkologicznej – dr hab. n. med. Bogdan Michalski „hipertermia w Polsce wciąż jest w swojej początkowej fazie rozwoju”. Konferencja stworzyła płaszczyznę do wymiany wiedzy oraz doświadczeń związanych z zastosowaniem hipertermii w leczeniu onkologicznym pomiędzy lekarzami z Niemiec i Polski oraz stanowiła bardzo interesujące wprowadzenie do tematu dla zebranych słuchaczy. Zarówno wśród prelegentów jak i uczestników konferencji dało się wyczuć duże nadzieje związane z funkcjonowaniem hipertermii jako komplementarnej metody w leczeniu przeciwnowotworowym.
